Resident Evil 4 spielt sechs Jahre nach dem Vorfall in Raccoon City, nach den Ermittlungen der US-Regierung und der darauffolgenden Schließung der Umbrella Corporation. Die Geschichte folgt Leon S. Kennedy, einem ehemaligen Polizeianwärter, der zum US-Agenten wurde und mit einer kritischen Mission betraut wird: Die Rettung der Präsidententochter Ashley Graham, die von einem mysteriösen Kult namens Los Illuminados in einem abgelegenen europäischen Dorf entführt wurde. Das Spiel revolutioniert die Serie mit seiner innovativen Third-Person-Perspektive und der kinoreifen Breitbildansicht, die ein intuitives Zielsystem bietet, das präzisen, standortbasierten Schaden ermöglicht. Spieler können strategisch bestimmte Körperteile der Gegner anvisieren, um verschiedene Effekte zu erzielen, während kontextsensitive Steuerungen die reibungslose Ausführung komplexer Aktionen ermöglichen. Das Spiel führt auch ein umfassendes Waffenverbesserungssystem ein, bei dem Spieler die von besiegten Gegnern erhaltene Spielwährung und verpfändeten Schmuck nutzen können, um ihr Arsenal durch den mysteriösen 'Waffenhändler' zu verbessern, um so das Überleben gegen zunehmend herausfordernde Bedrohungen zu sichern.