تدور أحداث Resident Evil 4 بعد ست سنوات من حادثة مدينة راكون، في أعقاب تحقيق الحكومة الأمريكية وإغلاقها اللاحق لشركة أمبريلا. تتبع القصة ليون إس كينيدي، الشرطي المبتدئ السابق الذي تحول إلى عميل أمريكي، والذي يُكلف بمهمة حاسمة لإنقاذ ابنة الرئيس، آشلي غراهام، التي اختطفتها طائفة غامضة تدعى لوس إيلوميناداس في قرية أوروبية نائية. تُحدث اللعبة ثورة في السلسلة من خلال منظورها المبتكر من خلف الشخصية وعرضها السينمائي العريض، مع نظام تصويب بديهي يسمح بإلحاق أضرار دقيقة حسب الموقع المستهدف. يمكن للاعبين استهداف أجزاء محددة من أجسام الأعداء للحصول على تأثيرات مختلفة، في حين تتيح عناصر التحكم الحساسة للسياق تنفيذ الإجراءات المعقدة بسلاسة. تقدم اللعبة أيضاً نظاماً شاملاً لتطوير الأسلحة حيث يمكن للاعبين استخدام العملة المكتسبة داخل اللعبة من الأعداء المهزومين والمجوهرات المرهونة لتحسين ترسانتهم من خلال "تاجر الأسلحة" الغامض، مما يضمن البقاء على قيد الحياة في مواجهة التهديدات المتزايدة الصعوبة.