Resident Evil 4 diễn ra sáu năm sau sự kiện Raccoon City, tiếp nối cuộc điều tra của chính phủ Hoa Kỳ và việc đóng cửa Tập đoàn Umbrella sau đó. Câu chuyện theo chân Leon S. Kennedy, một cựu cảnh sát tập sự nay đã trở thành đặc vụ Hoa Kỳ, được giao nhiệm vụ quan trọng là giải cứu con gái Tổng thống, Ashley Graham, người đã bị một giáo phái bí ẩn có tên Los Illuminados bắt cóc tại một ngôi làng hẻo lánh ở châu Âu. Trò chơi cách mạng hóa series này với góc nhìn người thứ ba sáng tạo và tầm nhìn màn hình rộng điện ảnh, có hệ thống ngắm bắn trực quan cho phép gây sát thương chính xác theo vị trí. Người chơi có thể nhắm vào các bộ phận cơ thể cụ thể của kẻ địch để tạo ra các hiệu ứng khác nhau, trong khi các điều khiển theo ngữ cảnh cho phép thực hiện mượt mà các hành động phức tạp. Trò chơi cũng giới thiệu hệ thống nâng cấp vũ khí toàn diện, nơi người chơi có thể sử dụng tiền tệ trong game thu được từ kẻ địch đã hạ gục và đồ trang sức cầm cố để nâng cấp kho vũ khí thông qua 'Lái buôn Vũ khí' bí ẩn, đảm bảo sự sống sót trước những mối đe dọa ngày càng thách thức.