Resident Evil 4, Raccoon City olayından altı yıl sonra, ABD hükümetinin soruşturması ve ardından Umbrella Corporation'ın kapatılmasının ardından geçmektedir. Hikaye, eski bir acemi polis memuru iken ABD ajanı olan Leon S. Kennedy'yi takip eder. Kennedy, Başkan'ın kızı Ashley Graham'ı kurtarmakla görevlendirilir. Ashley, uzak bir Avrupa köyünde Los Illuminados adlı gizemli bir tarikat tarafından kaçırılmıştır. Oyun, yenilikçi üçüncü şahıs bakış açısı ve sinematik geniş ekran görünümüyle seriye devrim getiriyor ve hassas bölge bazlı hasara izin veren sezgisel bir nişan alma sistemi sunuyor. Oyuncular, farklı etkiler için düşmanların belirli vücut bölgelerini stratejik olarak hedef alabilirken, bağlama duyarlı kontroller karmaşık eylemlerin sorunsuz bir şekilde gerçekleştirilmesini sağlar. Oyun ayrıca, oyuncuların yenilen düşmanlardan ve rehin alınan mücevherlerden elde edilen oyun içi para birimini kullanarak, gizemli 'Silah Tüccarı' aracılığıyla cephanelerini geliştirebilecekleri kapsamlı bir silah yükseltme sistemi sunarak, giderek zorlaşan tehditlere karşı hayatta kalmayı sağlar.