Resident Evil 4 se déroule six ans après l'incident de Raccoon City, suite à l'enquête du gouvernement américain et à la fermeture subséquente de la société Umbrella Corporation. L'histoire suit Leon S. Kennedy, un ancien policier novice devenu agent américain, chargé d'une mission cruciale : sauver la fille du Président, Ashley Graham, qui a été kidnappée par une mystérieuse secte appelée Los Illuminados dans un village européen reculé. Le jeu révolutionne la série avec sa perspective à la troisième personne innovante et sa vue cinématique en écran large, proposant un système de visée intuitif qui permet des dégâts précis selon l'emplacement visé. Les joueurs peuvent cibler stratégiquement des parties spécifiques du corps des ennemis pour obtenir différents effets, tandis que les commandes contextuelles permettent l'exécution fluide d'actions complexes. Le jeu introduit également un système complet d'amélioration d'armes où les joueurs peuvent utiliser la monnaie du jeu, obtenue des ennemis vaincus et des bijoux mis en gage, pour améliorer leur arsenal auprès du mystérieux 'Marchand d'Armes', assurant ainsi leur survie face à des menaces de plus en plus redoutables.