Resident Evil 4 tiene lugar seis años después del incidente de Raccoon City, tras la investigación del gobierno estadounidense y el consecuente cierre de Umbrella Corporation. La historia sigue a Leon S. Kennedy, un ex policía novato convertido en agente estadounidense, quien tiene la misión crítica de rescatar a la hija del Presidente, Ashley Graham, que ha sido secuestrada por un misterioso culto llamado Los Illuminados en una remota aldea europea. El juego revoluciona la serie con su innovadora perspectiva en tercera persona y vista panorámica cinematográfica, presentando un sistema de puntería intuitivo que permite causar daño preciso según la ubicación. Los jugadores pueden apuntar estratégicamente a partes específicas del cuerpo de los enemigos para obtener diferentes efectos, mientras que los controles sensibles al contexto permiten ejecutar acciones complejas con fluidez. El juego también introduce un sistema integral de mejora de armas donde los jugadores pueden usar la moneda del juego obtenida de enemigos derrotados y joyas empeñadas para mejorar su arsenal a través del misterioso 'Mercader de Armas', asegurando la supervivencia contra amenazas cada vez más desafiantes.