Resident Evil 4 berlatar enam tahun setelah insiden Raccoon City, mengikuti investigasi pemerintah AS dan penutupan Umbrella Corporation setelahnya. Cerita ini mengikuti Leon S. Kennedy, mantan polisi pemula yang kini menjadi agen AS, yang ditugaskan dengan misi penting untuk menyelamatkan putri Presiden, Ashley Graham, yang telah diculik oleh kultus misterius bernama Los Illuminados di sebuah desa terpencil di Eropa. Game ini merevolusi seri dengan perspektif orang ketiga yang inovatif dan tampilan layar lebar yang sinematik, menampilkan sistem bidik intuitif yang memungkinkan kerusakan berbasis lokasi yang presisi. Pemain dapat secara strategis membidik bagian tubuh musuh tertentu untuk efek yang berbeda, sementara kontrol sensitif konteks memungkinkan pelaksanaan aksi kompleks dengan lancar. Game ini juga memperkenalkan sistem peningkatan senjata yang komprehensif di mana pemain dapat menggunakan mata uang dalam game yang diperoleh dari musuh yang dikalahkan dan perhiasan yang digadaikan untuk meningkatkan persenjataan mereka melalui 'Pedagang Senjata' misterius, memastikan kelangsungan hidup melawan ancaman yang semakin menantang.