रेजिडेंट ईविल 4 रैकून सिटी की घटना के छह साल बाद की कहानी है, जिसमें अमेरिकी सरकार की जांच और उसके बाद अम्ब्रेला कॉर्पोरेशन को बंद करने की कार्यवाही शामिल है। कहानी लियोन एस. कैनेडी की है, जो एक पूर्व नौसिखिया पुलिस अधिकारी से अमेरिकी एजेंट बन गया है, और उसे राष्ट्रपति की बेटी एशले ग्राहम को बचाने का महत्वपूर्ण मिशन सौंपा जाता है, जिसका अपहरण एक रहस्यमय पंथ 'लॉस इलुमिनाडोस' द्वारा एक दूरदराज के यूरोपीय गांव में किया गया है। गेम अपने नवीन थर्ड-पर्सन परिप्रेक्ष्य और सिनेमैटिक वाइड-स्क्रीन व्यू के साथ श्रृंखला में क्रांति लाता है, जिसमें एक सहज निशाना प्रणाली है जो सटीक स्थान-आधारित क्षति की अनुमति देती है। खिलाड़ी अलग-अलग प्रभावों के लिए दुश्मनों के विशिष्ट अंगों को रणनीतिक रूप से निशाना बना सकते हैं, जबकि संदर्भ-संवेदनशील नियंत्रण जटिल कार्यों के सहज निष्पादन को सक्षम बनाते हैं। गेम एक व्यापक हथियार अपग्रेड सिस्टम भी पेश करता है जहां खिलाड़ी हराए गए दुश्मनों और गिरवी रखे गए आभूषणों से प्राप्त इन-गेम मुद्रा का उपयोग रहस्यमय 'आर्म्स मर्चेंट' के माध्यम से अपने शस्त्रागार को बढ़ाने के लिए कर सकते हैं, जो बढ़ती चुनौतीपूर्ण खतरों के खिलाफ जीवित रहना सुनिश्चित करता है।