生化危机4的故事发生在浣熊市事件六年之后,美国政府调查并随后关闭了保护伞公司。故事跟随着里昂·S·肯尼迪,一位从菜鸟警察转变为美国特工的主角,他被赋予了一项关键任务:营救总统的女儿艾什莉·格雷厄姆,她被一个神秘的邪教组织"光明会"绑架到了一个偏远的欧洲村庄。游戏通过其创新的第三人称视角和宽屏电影式画面彻底革新了该系列,具备直观的瞄准系统,可以实现精确的位置伤害。玩家可以战略性地瞄准敌人的特定身体部位以产生不同效果,而情境感应控制则让复杂动作的执行变得流畅自然。游戏还引入了全面的武器升级系统,玩家可以使用从被击败的敌人身上获得的游戏币和典当的珠宝,通过神秘的"军火商"来强化自己的武器库,以确保在面对越来越具有挑战性的威胁时能够生存下来。