События Resident Evil 4 разворачиваются спустя шесть лет после инцидента в Раккун-Сити, после расследования правительства США и последующего закрытия корпорации Umbrella. История следует за Леоном С. Кеннеди, бывшим новичком-полицейским, ставшим агентом США, которому поручена важная миссия по спасению дочери президента, Эшли Грэм, похищенной таинственным культом "Лос Иллюминадос" в отдаленной европейской деревне. Игра производит революцию в серии благодаря инновационному виду от третьего лица и кинематографическому широкоэкранному обзору, представляя интуитивную систему прицеливания, которая позволяет наносить точный урон по определенным частям тела. Игроки могут стратегически целиться в конкретные части тела врагов для достижения различных эффектов, в то время как контекстно-зависимые элементы управления обеспечивают плавное выполнение сложных действий. Игра также представляет комплексную систему улучшения оружия, где игроки могут использовать внутриигровую валюту, полученную от побежденных врагов и проданных украшений, для улучшения своего арсенала через таинственного "Торговца оружием", обеспечивая выживание против все более сложных угроз.